【導讀】 QC實驗室是質(zhì)量控制活動的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實、正確的檢驗數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評估提供依據(jù)。

質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場質(zhì)量反饋的全過程，包括原輔料、包裝材料、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標準和分析方法的建立、取樣、檢驗和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察和市場不良反饋樣品的復核等工作。


QC實驗室是質(zhì)量控制活動的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實、正確的檢驗數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評估提供依據(jù)。

本文一部分內(nèi)容是自已的思考。其中“正確性”里的大多內(nèi)容是從各種培訓及日常收集資料中匯總而成（致謝各位培訓專家和老師）。我將其加以編輯，一是方便交流、探討。二是便于減少我們在檢驗工作失誤的發(fā)生。

一


真實性

新版GMP第四條指出：“企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范（即GMP），堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為”。


在制藥行業(yè)，記錄造假是一個較普遍的現(xiàn)象。

作為從事質(zhì)量檢驗和質(zhì)量管理的人員，其職業(yè)生涯始終應以真實、誠實為底線。但現(xiàn)實中，常常由于或迫于某些原因，默認或參與了“造假”。

檢驗記錄真實性的問題常見的有：
①環(huán)境的記錄；②儀器的使用記錄；③各個產(chǎn)品（或中間體）的檢驗記錄；④水系統(tǒng)、凈化空氣系統(tǒng)的監(jiān)測記錄；⑤各個原、輔料的進庫檢驗記錄；⑥成品出廠檢驗記錄（一些“鑒別”項不做的現(xiàn)象普遍存在）；⑦儀器的校驗記錄。

檢驗記錄的造假，除了個人“偷賴”的原因，大多源于企業(yè)對檢驗人員的配置不足。公司檢驗人員的數(shù)量與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材等檢驗工作量（即檢驗項目的數(shù)量與頻率）不匹配，根本無法及時地完成日常檢驗工作，直接導致了檢驗人員為保證生產(chǎn)順利進行，以及為了應對各種GMP歷行檢查，不得已而為之。

“真實性”是個道德問題。不論是具體到一個化驗員，還是公司的高管。解決“真實性”的問題，說簡單也很簡單，說難也真難！



二


正確性


正確性，源于對法規(guī)、標準的準確把握；也與具體操作的是否規(guī)范有關(guān)。這均決定于檢驗人員的素質(zhì)。

所以，檢驗人員的學歷、所學*、工作經(jīng)驗及持續(xù)不斷地培訓，對減少和避免錯誤的發(fā)生非常關(guān)鍵。


（一）關(guān)于取樣問題

在執(zhí)行98版GMP期間，“QA取樣，QC化驗”是一種常見說法。很多企業(yè)也是這樣做的。

但在新版GMP把與取樣相關(guān)的規(guī)定內(nèi)容列入了“第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”的“*節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理”中（見第222條）�？梢姡�新版GMP是要求QC人員來承擔取樣工作的。

另外，新版GMP強調(diào)了取樣人需經(jīng)“授權(quán)”（見第222條（二）中的*點）。

因此，在實施新版GMP時，一定要對取樣人員做出明確指定，并發(fā)放授權(quán)書。




（二）關(guān)于非《中國藥典》收載的國家藥品標準中“參見《中國藥典》附錄”的問題




在像《部頒標準》這樣的非《中國藥典》收載的國家藥品標準中，往往會出現(xiàn)，如“照氣相色譜法（是中國藥典2000年版一部附錄Ⅶ A）”這類的提法。

但很多時候，大家忽略了《中國藥典》的“附錄”，是隨著《中國藥典》自動升級的，若有新版《中國藥典》實施了，其“附錄”也會隨之升級，替代過去的版本。

因而，在執(zhí)行時，經(jīng)常會出現(xiàn)執(zhí)行“附錄”時發(fā)生錯誤的現(xiàn)象。




（三）產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準“檢測指標”制定問題




許多制藥企業(yè)在制定內(nèi)控標準時，未在關(guān)鍵項目、易降解的項目的指標上與國家標準拉開適當?shù)牟罹啵ê�量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點、水分等）。

國家標準是*低標準，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標準。而內(nèi)控質(zhì)量標準是針對近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個有效期內(nèi)符合國家標準，內(nèi)控質(zhì)量標準的檢驗項目不能少于國家標準，內(nèi)控質(zhì)量標準檢驗項目的技術(shù)指標要不低于國家標準。

另外，國家標準未能控制的項目，在內(nèi)控標準中也應給予增定。

比如，在原料藥生產(chǎn)中，生產(chǎn)工藝所用的一、二類有機溶劑。已頒布的國家標準往往是在數(shù)家上報的各自的試行標準的基礎(chǔ)上綜合制定的標準，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機溶劑不同，故在國家標準中往往無法統(tǒng)一殘留有機溶劑的測定種類，而暫不定入。但若在工藝中使用到一、二類有機溶劑，則必須在內(nèi)控標準中給予控制。




（四）檢驗原始記錄的問題




檢驗記錄中缺重要的實驗儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。
如缺儀器名稱和編號、儀器的主要參數(shù)，對照品的批號、含量和來源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實驗時間、溫濕度等。


缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。

記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始。
如缺應有的恒重數(shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章；記錄照抄標準，實驗操作和實驗的現(xiàn)象未進行記錄描述等。

計算公式和實驗數(shù)據(jù)的處理有誤。
如未進行校正值的校正、稀釋倍數(shù)未帶入公式；對兩分平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進行計算，忽略了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。




（五）實驗室設備、儀器、試液、標準滴定液、對照品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問題




企業(yè)所用的儀器設備與主要產(chǎn)品檢驗測試工作不匹配。
如：藥品的定量測定中稱取樣品量小于30mg時，未使用十萬分之一的天平；HPLC的測定方法中要控制柱溫的無柱溫箱；在400nm波長前測定吸收值或200nm～400nm波長處掃描測定樣品，缺紫外——可見光分光光度計；HPLC檢驗中用到示差、熒光檢測法時缺相應的檢測器；采用氧瓶燃燒法時缺正規(guī)的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測灼熾殘渣時缺鉑金坩堝。

必須進行自校的儀器未進行自校測試。
如紫外分光光度法的吸收度的準確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗、pＨ計標準緩沖液的校對。未能理解設備、儀器的計量校驗的用途和目的。
進行儀器分析測定時，未進行校正值的校正。
如熔點測定時未將測定結(jié)果進行對所用的溫度計校正值的校正。

試液標簽不規(guī)范。
如按藥典配制的試液，名稱未采用藥典所規(guī)定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液不按藥典配制時未能在名稱上標明濃度；試液標簽上的名稱與瓶內(nèi)的溶液不符。

裝試液的容器不符合規(guī)定。
如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶內(nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液未置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶內(nèi)；用塑料瓶存放不能用其盛裝的有機試液等。試液容器的密封性差。如使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。
按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時配制。

臨用新配是指當天使用當天配制。
臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。
無氨水的有效使用時間直接與打開次數(shù)有關(guān)（宜分成小包裝分裝，一次性使用），但實際使用時未加注意。

試液的配制有誤。
如氫氧化鈉試液系列均未用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，醇制氫氧化鉀試液未用無醛醇配制，配制高氯酸標準滴定液未使用藥典規(guī)定的無水乙酸。

試劑、試液的儲藏條件不當。
如重金屬的硫代乙酰胺試液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；強酸、強氧化液體試劑無合適的防護、保護措施（如放置在有沙土保護、可相應固定的器具內(nèi)，并置于試劑架底層）。

標化用基準試劑的處理不當。
如標化前未進行干燥恒重；或干燥恒重的方法有誤。如硫酸、鹽酸的標準滴定液使用的無水碳酸鈉，藥典規(guī)定在２７０～３００℃干燥恒重，卻使用了*高允許溫度為２５０℃的烘箱。

標準滴定液標化操作不正確。
如硫代硫酸鈉標準滴定液的儲備液貯存時間不到就進行標化；EDTA標準滴定液標化中使用的氧化鋅未經(jīng)800℃灼熾失重至恒重。

標準滴定液儲藏不正確。
如未放置于涼、暗處；容器的密封性差，未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發(fā)的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標準滴定液；未按藥典要求對一些應有防潮防二氧化碳的標準滴定液進行防護，如高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴定液的防二氧化碳的裝置。

對照品未按說明書要求儲藏，菌種的傳代不正確。培養(yǎng)基的儲藏條件不符合要求。

菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，即總傳代次數(shù)為5代（從省所購買的斜面已經(jīng)是第二代）。有些檢驗人員不知道這個常識，也經(jīng)常會發(fā)生錯誤。另外菌種傳代應有詳細的記錄（來源、時間、數(shù)量）。

此外，溶液的澄清度（即濁度）檢查用目視比色法時，和可見異物檢查用燈檢法時，其比色背景及操作不當。




（六）穩(wěn)定性考察中的問題




穩(wěn)定性考察留樣數(shù)量不足；穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求；穩(wěn)定性考察的項目不足，未按藥典的穩(wěn)定性指導原則進行。




（七）留樣




留樣時應注意以下問題：
每批成品藥均應有留樣。制劑為市售包裝，原料藥可模擬包裝。
成品藥留樣數(shù)量為全檢量的兩倍；物料應至少足夠進行鑒別檢驗。
成品按注冊批準存儲條件存儲，放置有效期后一年；物料按規(guī)定條件存儲
留樣記錄必須及時填寫，應有每年至少一次的目視檢驗記錄。
留樣的調(diào)用使用均應經(jīng)公司質(zhì)量授權(quán)人（或企業(yè)質(zhì)量人）批準。